REVISION MONOGRAFICA :

" ANALGESICOS MORFINICOS "

Dr. Mario Rodríguez Bueno Cervantes.
Médico Anestesiólogo : HGZ1 - A, Los Venados, IMSS. Méx. D.F.
Dr. Federico Alvarez Castell.
Jefe del Servicio de Anestesia : HGZ1 - A, Los Venados, IMSS. Méx. D.F.
Dra. Yolanda Félix Orozco.
Médico Anestesiólogo : HGZ1 - A, Los Venados, IMSS. Méx. D.F.
Con la colaboración de :
Ingeniero Químico Roberto de la Cruz Segoviano Ramírez. León, Gto.
Dr. Gem. Jairo López de la Cruz. Méx. D.F.

Página creada el 11 de Febrero de 1996

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Resúmen :

La analgesia es un pilar de gran fuerza en el mantenimiento del acto anestésico, así como en la emersión en el post-operatorio y cuando se restablecen las condiciones hemodinámicas del organismo, que permitirán la instalación progresiva de las actividades normales del paciente. Siendo los analgésicos morfínicos de gran utilidad para este objetivo, decidimos realizar una amplia revisión sobre estos, para su mejor conocimiento. En esta revisión se describen: origen, historia, los distintos países que la producen legal e ilegalmente, su estructura química así como su farmacocinecia.

Summary :

The analgesia is a pillar of great force in the maintenance of the anaesthetic act, as well as in the emersion in the postoperative and when haemodinamics conditions are re-established. It will permit the progressive installation of the normal activities of the patient. The morfinics analgesics are of great use fulness to this pourpose, so we decided to accomplish a wide review on these. This review described : their origin, history, different countries that produce them legal and illegally, their chemistry structure as soon as their farmacocinetic.

Clasificación de los Analgésicos :

  1. Derivados del opio o Analgésicos Narcóticos :
    1. Naturales : Morfina, Codeína, Pantopón ( tabla 1 ).
    2. Semisintéticos : Heroína, Metopón, Oximorfona.
    3. Sintéticos :
      1. Derivados del Morfinano : Levarfenol, Dextrometorfán.
      2. Derivados de la Fenilpiperidina : Meperidina, Fentanyl.
      3. Derivados del Difenilheptano : Metadona, Dipipanona.
      4. Derivados del Benzomorfano : Pentazocina, Ciclazocina.
      5. Hipnoanalgésicos : Dextropopoxifeno.
  2. Analgésicos antitérmicos o analgésicos no narcóticos :
    1. Derivados del ácido salicílico : Salicilato de sodio, Acido gentísico.
    2. Derivados del para-aminofenol : Acetanilida, Acetofenetidina.
    3. Derivados de la Pirazolona : Dipirona, Amidopirina, Fenilbutazona.
  3. Analgésicos no incluidos en ninguno de los grupos anteriores. Levopromacina, Acido mefenámico, Indometacina, Carbamacepina.


Nalda, F., 1980. ( 1 ).

ALCALOIDES DEL OPIO : Clase Fenantreno : 1.- Morfina 10%, 2.- Codeina 0.5%, 3.- Tebaina 0.2% . Clase Bensilisoquinolinas : 1.- Papaverina 1.0%, 2.- Noscapina 6.0%

Goodman G., A. 1991. ( 3 ).

Historia :

Los sumerios conocieron a la amapola como planta de la felicidad ( Bull = Gozo , Gill = Planta ), por sus propiedades sedantes, analgésicas y euforizantes. Los Egipcios la usaron para el dolor del trabajo de parto de las faraonas; y los Arabes la llevaron a Oriente y China en donde la usaron para la disentería. Paracelso hizo referencia al jugo de la amapola. En 1803 Friedrich Wilhem Serturner aisló los alcaloides y le dió el nombre de morfina en honor al dios griego Morfeo, que significa sueño. Describió que para su preparación, los trozos de goma de opio se calentaban en agua, luego se agregaba solución de cloruro de calcio, se filtraba y se evaporaba el líquido para que cristalizara. Estos se disolvían en agua y se añadía amoniaco para que precipitara dicho alcaloide, en prismas rómbicos incoloros, translúcidos y brillantes.
Sopena, R. 1973. ( 2 ).

Origen

Proviene de la planta PAPAVER SOMNIFERUM, estas flores de color blanco, rojas y púrpuras, se cultivan por su látex ( el opio ). Cuando los pétalos se han caído, se dejan al descubierto frutos capsulares verdes que se yerguen sobre pedúnculos de 60 cms. a 1 m. de altura. Los recolectores extraen el látex, siguiendo un procedimiento casi ritual que no ha variado desde hace 2000 años. Se inclinan ante cada planta y hacen una serie de cortes finos y precisos sobre la superficie de las abultadas cápsulas, sin llegar a tocar las semillas. Casi de inmediato mana un líquido blanquecino y viscoso que al contacto con el aire se endurece y adquiere un color terroso. A la mañana siguiente, los recolectores recogen masas densas de goma que posteriormente deshidratan y pulverizan para dar lugar al OPIO.
Selecciones del Reader´s Digest, 1987. ( 4 ).

OBJETIVO :

El objetivo de este trabajo es el de conocer los diferentes fármacos que proporcionan analgesia durante un acto anestésico quirúrgico. Durante muchos años se efectuaron operaciones quirúrgicas, pensando que la pérdida de la conciencia, era suficiente para poder realizarlas y muchas de estas operaciones se efectuaban en estados de depresión cerebral muy profunda, con resultados desastrosos y fracasos totales. Algunos anestésicos ofrecían un poco de relajación muscular y supresión del dolor pero con muchos inconvenientes provocando alteraciones hemodinámicas en el transoperatorio e intoxicaciones severas que pusieron en riesgo muchas vidas. Por otro lado algunos agentes anestésicos disminuían las reacciones neurovegetativas, producidas por el dolor intenso de las intervenciones quirúrgicas pero provocaban depresiones cardiovasculares severas. Los analgésicos, se usan desde tiempos inmemoriales. Los Egipcios usaron el opio, los Incas la coca y los Aztecas el peyote. Al administrar morfina, proveniente del opio, se reducían en forma muy notable las cantidades administradas de los anestésicos generales y por consiguiente se aumentaba la protección neurovegetativa. Sin embargo, se reconoció que provocó en muchos pacientes dependencia física. En la actualidad disponemos de fármacos cuya acción analgésica es muy superior a la morfina, permitiendo realizar intervenciones quirúrgicas por muy complejas que estas sean, o por muy deteriorado que se encuentre el paciente. El investigador Dr. Miguel Angel Nalda Felipe en 1976 describe 2 componentes fundamentales de la anestesia : La Analgesia y la Protección Neurovegetativa; y describe 2 componentes opcionales : La Hipnosis y la Relajación Muscular.( 5 ). En la actualidad la combinación adecuada de fármacos diferentes, proporciona excelentes condiciones para efectuar operaciónes quirúrgicas con un mínimo de alteraciones hemodinámicas y con efectos tóxicos mínimos.

Mapa Mundial de Cultivo y Tráfico de Opio


A nivel mundial los países productores de amapola y trafico mundial de heroína se clasifican en tres grandes grupos, según se muestran en las tablas 2, 3 , 4, y gráficamente en un mapa mundial. ( THE NATIONAL GEOGRAPHIC SOCIETY MAGAZINE ( 6 )) .
Los países en azul trafican legalmente la semilla de opio. ( 6 )
Los países en verde trafican legalmente con la flor. ( 6 )
Los países en rojo trafican ilegalmente con goma de opio y heroína. ( 6 )
El país en amarillo trafica legalmente : siembra, produce y vende. ( 6 )
La India siembra, cosecha y produce la droga legalmente y un 30% de esta produccion es desviado al comercio ilegal segun THE NNICC REPORT 1996.

Tabla 2

PAISES PRODUCTORES LEGALES DE SEMILLA DE AMAPOLA

País Hectáreas
Polonia 15,000
Checoeslovaquia 12,000
Hungria 5,000
Alemania del Este 4,500
Holanda 2,400
Total 38,900

Tabla 3

PAISES PRODUCTORES LEGALES DE YERBA DE AMAPOLA

País Hectáreas
India 32,000
Turquia 22,950
U.R.S.S. 15,000
Rumania 12,300
Australia ( Tasmania) 6,050
Francia 4,200
España 3,380
Yugoeslavia 3,000
Bulgaria 2,300
Total 100,000

Tabla 4

PAISES PRODUCTORES ILEGALES DE AMAPOLA-GOMA DE OPIO

País Hectáreas Toneladas %
Birmania 60,000* 600.0* 47.10
Afghanistan 20,000* 20.0 15.90
Iran 30,000* 30.0 23.80
Pakistan 4,500* 4.7 3.70
MEXICO 4,100* 4.1 3.70
Thailandia 3,500* 3.5 2.80
Laos 3,500* 3.5 2.80
Egipto 300* 0.3 0.20
Total 125,900 666.1 100.00

Bibliografía : Datos con * ( 6 ).
El resto de la producción en toneladas ( paises sin * ) se calculó a 1 kilo por hectárea .
La India es el único país en el mundo que siembra, cosecha y produce la droga en forma totalmente legal. ( 6 ).
Hungría, Alemania del Este, Polonia, Holanda y Checoslovaquia son países productores de semilla de opio en forma legal. ( 6 ).
España, URSS, Yugoslavia,Turquía, Francia, Bulgaria, Australia, Rumania y la India siembran la planta de la amapola en forma legal y comercian con la yerba. ( 6 ).
Otros países siembran la planta de la amapola para cosechar la goma de opio y producir los diferentes alcaloides, refinarlos, purificarlos y deshidratarlos para obtener heroína principalmente y comercializarlos ilegalmente. The National Geografic Society 1984. ( 6 ).
Hay tres triángulos principales de comercialización :

  1. Sudeste asiático constituido por Birmania, Thailandia y Laos principalmente.
  2. Sudoeste asiático constituido por Afganistan, Iran y Paquistan principalmente.
  3. México y Sudamérica.


A continuación se muestran los porcentajes de participación por zonas de origen ( tabla 5 ).

Tabla 5

Año Sudeste Asiatico Sudoeste Asiatico México Sudamérica
1989 88 % 8 % 4 %
1990 56 % 37 % 7 %
1991 88 % 9 % 3 %
1992 58 % 32 % 10 %
1993 68 % 9 % 8 % 15 %
1994 57 % 6 % 5 % 32 % *
1995 17 % 16 % 5 % 62 % **
1996 17 % 16 % 5 % 62 % ***

*Comunicado de prensa de la DEA : 21 de Junio de 1995 ( 7 ).
**Comunicado de prensa de la DEA : 03 de Septiembre 1996 ( 8 ).
***THE NNICC REPORT 1996 ( 9 )

* La DEA ( Drug Enforcement Administration ) en su comunicado de prensa del 21 de Junio de 1995 estableció, que la estimación de la cantidad de heroína potencialmente producida de la goma de opio mexicana fue de 6 toneladas métricas en 1989 y de alrededor de 4 toneladas métricas en 1992. ( 7 ). La producción en 1993 fué del 8 %, en 1994 del orden del 5 % y 1995 del orden del 5 %.

* La DEA ( Drug Enforcement Administration ) en su comunicado de prensa del 21 de junio de 1995 hace referencia, que la cantidad de heroína confiscada en los Estados Unidos de América fué del 32 % originaria de Sudamérica ( Colombia ) y en su comunicado del 03 de Septiembre de 1996 la confiscación de heroína en los Estados Unidos de América fué del 62 % originaria de Sudamérica ( Colombia ) ( 7 y 8 ).

El gobierno de los Estados Unidos ( USG ) tiene detectados cultivos de opio en el sudoeste de Chihuahua, noreste de Sinaloa, Durango (THE NNICC REPORT 1996) ( 9 ), Morelos, Chiapas, Oaxaca y Guerrero, con un promedio de 12 kgrs. de goma de opio por hectárea y en el estado de Guerrero la producción es de 15 kgrs. por hectárea, según reporta la Bureau of International Narcotics Measures. ( 10 ).

Las mayores áreas de cultivo de Mariguana son : Sinaloa, Nayarit y Michoacan seguidos por los estados de Guanajuato, Sonora, Nuevo León, Jalisco, Oaxaca, Durango y Veracruz. ( 10 ).

México continúa su vigorosa y comprensiva campaña nacional contra la producción, tráfico y abuso de drogas ilegales, así, en 1992 el gobierno de México confisco casi 40 toneladas de cocaína y 97 kgrs. de heroína además de la erradicación efectiva de 6,860 hectáreas de plantas de Poppy Opium y 12,100 hectáreas de Cannabis Indica. ( 10 ).

Sin embargo, la DEA ( Drug Enforcement Administration, Intelligence Division ) en su comunicado de prensa de Junio 21 de 1995 ( 7 ) estableció, que la estimación de la cantidad de heroína potencialmente producida de la goma de opio mexicana fué de 6 toneladas métricas en 1989 y de alrededor de 4 toneladas métricas en 1992. La Producción en 1993 fué del 8 %. En 1994 fué del orden del 5 % y 1995 la producción fué del 5 %. Comunicado de prensa de la DEA 03 de Septiembre de 1996 ( 8 ).

PAPAVER SOMNIFERUM

   (11

  

  

  

  

  

  

  

( 11 y 12 )

ESTRUCTURAS QUIMICAS

( 13 y 14 )

PASE EL MOUSE POR ENCIMA DE LA FIGURA PARA VER LA ANIMACION

La Morfina es una base fuerte con un ciclo bencénico que lleva una función fenol, una función alcohol secundario, un doble enlace en C7 - C8, un puente oxídico y una función amina terciaria. Nalda, M. 1980. ( 5 ). Fig. A.

1.- Radical OH en C3 - C6.
2.- Puente de Oxigeno en C4 -C5.
3.- Doble Ligadura en C7 - C8.
4.- Radical Amino en C17.
Goodman, A. 1991. ( 3 ).

La morfina activa a los receptores M, ( +++ ) principalmente en sitios supraespinales y a los receptores K, localizados en médula espinal pero con menor afinidad ( ++ ). Su acción principal es analgesia, y suelen acompañarse con somnolencia, modificaciones del estado de ánimo, depresión respiratoria, disminución de la motilidad intestinal, nauseas, vómito, alteraciones del sistema nervioso endocrino y autónomo, excitación a dosis elevadas por acción sobre las células piramidales del hipocampo; es probable que se deban a la inhibición de la liberación de GABA por las interneuronas. ( Convulsiones principalmente en niños ).

Preparados, vías de administración : Sulfato de morfina ( roxanol ) para vía oral ( desde 2 a 20 mgrs./ ml. ) e inyectable ( 2 a 15 mgs./ ml. ) también en tabletas, tabletas de liberación prolongada y supositorios rectales. Soluciones libres de conservadores ( 0.5 a 1 mg / ml.) se expenden para inyección intravenosa, epidural o intratecal. Muchos de los congéneres de la morfina variaran las funciones agregadas al ciclo bencénico y dependerá de éstas su potencia analgésica, como más adelante se observará.
Goodman, A. 1991. ( 3 ).

 

 

Fig. B. Heroína y Codeína Bibliografía ( 13 ).

Las diferentes estructuras químicas variaran dependiendo de las funciones que se hayan reemplazado a la estructura química de la morfina. Fig. B. La heroína tiene dos radicales diacetilos en : C3 - C6. Doble ligadura en los carbones C7 - C8. La Codeína : éter metílico en C3. Radical OH en C6. Doble enlace en C7 - C8. Puente de Oxigeno en C4 - C5. Fig. B. La Hidromorfona : OH en C3. O2 en C6 con doble enlace. Enlace sencillo en C7 - C8. Goodman, A. 1991. ( 3 ).





Fig. C. Oxicodona y Levorfanol. ( 13 ).

La oxicodona tiene un enlace sencillo en C7- C8. Doble ligadura en C6 para enlace del O2. Radical metilo en C3. Radical OH en C14. Fig. C. Arriba.
Levorfanol tiene un radical hidroxilo en C3. Hidrogeno en C6. Desaparece el puente de O2 en C4 - C5. Y enlace sencillo en C7 - C8. Fig. C. Abajo.
Goodman, A. 1991. ( 3 ).


Fig. D. Meperidina. ( 13 ).

La Meperidina es un derivado sintético de la fenilpiperidina que actúa como un agonista M a nivel del Sistema Nervioso Central y los elementos neurales del intestino. Su potencia es 10 veces menor que la morfina ( 60 a 80 mgrs. tienen el mismo efecto que 10 mgrs. de morfina ). Además estimula en forma leve el útero de la mujer embarazada, atraviesa la barrera placentaria e incluso causa depresión respiratoria en el recién nacido, con una disminución de la frecuencia respiratoria disminución del volumen minuto y menor saturación de O2. Los preparados : Clorhidrato de meperidina ( Demerol ) : tabletas, jarabe y en solución para uso parenteral ( 50 a 100 mgrs.)
Goodman, A. 1991. ( 3 ).


Fig. E.Fentanyl. ( 13 ).

Fentanyl es un derivado sintético de la fenilpiperidina que actúa como un agonista M; es un analgésico-narcótico potente ( 100 veces más que la morfina ), con efecto depresor respiratorio más corto que el de la meperidina, a dosis elevadas produce rigidez muscular como resultado de los efectos de los opioides sobre la transmisión dopaminérgica en el cuerpo estriado y la substancia nigra. Su fase de distribución es de 1.7 min. y la fase de redistribución es 13 minutos. Se metaboliza en el hígado en un 75 % y el 10 % se elimina sin cambios; su enlace con las proteínas plasmáticas es del 54 %. Se emplea a dosis bajas de 2 mcgs/kg para analgesia, a dosis medias de 2 a 20 mcgrs / kg. para cirugía en general y a dosis altas de 20 a 150 mcgrs / kg para cirugía de corazón abierto. Fig. F.
Goodman, A. 1991. ( 3 ).


Fig. F. NALOXONA ( 13 ).Bibliografía.

1.- Antagonistas puros : Naloxona, Naltrexona.

La Naloxona es el antagonista opiáceo más puro que revierte los efectos de los narcóticos, en todos los receptores, pero con distinta intensidad. Esta indicado cuando existe depresión respiratoria, la comprobación del estado de conciencia durante la anestesia con opiáceos, reanimación del paciente en estado de shock, tratamiento de la rigidez postoperatoria y tratamiento en pacientes psiquiátricos. La dosis habitual es de 1 mcgr / kg. de peso, la cual se puede repetir cada 5 a 10 minutos.
Se han descrito las siguientes complicaciones :

  1. Hipertensión Arterial Sistémica.
  2. Edema Pulmonar.
  3. Rotura de aneurisma cerebral.
  4. Arritmias Auriculares y Ventriculares.
  5. Paro Cardiaco.
  6. Muerte Súbita.
  7. Dolor Postoperatorio.
  8. Desenmascaramiento de la Dependencia Física Aguda.


Goodman, A. 1991. ( 3 ).


Fig. G. PENTAZOCINA
2.- Agonistas - Antagonistas : Pentazocina.

La Pentazocina es un derivado del Benzomorfano y su potencia analgésica equivale del 25 al 50 % de la morfina y a dosis iguales produce grados similares de depresión respiratoria. Su abuso produce dependencia física y disforia sobre todo en los ancianos o en dosis mayores de 60 mgrs deprime la contractilidad miocárdica, aumenta la presión de la arteria pulmonar y el índice de trabajo del ventrículo izquierdo; y eleva la concentración plasmática de las catecolaminas. Su vida media es de 2 a 3 hrs. Estos cambios aumentan la demanda miocárdica de O2 y pueden provocar la extensión de un área de isquemia después de un infarto. Sus propiedades antagónicas son débiles y no es muy útil para revertir la depresión respiratoria y puede precipitar la aparición de los síntomas de abstinencia. Goodman, A. 1991 ( 3 ).


Fig. H. Nalbufina. ( 13 )

La nalbufina está relacionada con la Oximorfina y la Naloxona, su acción analgésica se debe a la acción sobre los receptores K, esto sugiere que la Nalbufina se une a los receptores M , pero sin activarlos en la misma medida que la morfina, siendo su acción analgésica menor. Sus principales efectos son : acción analgésica, sedación y poca o nula depresión respiratoria y se emplea a dosis de 100 a 300 mcgrs / kg. de peso, iniciando su acción analgésica de los 10 a 20 minutos después de su aplicación, es metabolizada en el hígado y eliminada en el excremento. La Nalbufina tiene radicales OH en los Carbonos : 3, 6 y 14. Enlace sencillo en C7 - C8. Un radical alilo en C 17. ( 3 ).


Fig. I. Buprenorfina. ( 13 ).

Es un derivado semisintético de la Tebaína y es 25 a 50 veces más potente que la morfina, así 400 mcgrs. equivalen a 40 mgrs. de Pentazocina o 100 mgrs. de Demerol. Su efecto dura de 6 a 8 hrs. cuando es administrado IV o IM y hasta 20 hrs. en administración epidural. Actúa parcialmente sobre los receptores M ( agonistas ) y sobre los receptores K ( antagonista ). Antagoniza la depresión respiratoria producida por el Fentanyl, sin interferir sobre la analgesia, sin embargo, no se ha aclarado si existe un límite en cuanto a las dosis altas, ya que se puede presentar depresión respiratoria y resulta muy difícil de revertir, aún con dosis altas de Naloxona, al parecer por disociarse muy lentamente de sus receptores. La dosis usual es de 0.3 mg. cada 6 a 8 hrs. IM o IV. La buprenorfina tiene un enlace sencillo en C7 - C8. Una función OH en C - 14. Una función tri - metil - propilo en C 7. Y un puente de Endoetano entre C6 - C14. Goodman, A. 1991. ( 3 ).



Rodríguez Bueno, M. 1996.( 15 )
Fig. J. Hipófisis posterior : secreción de endorfinas. ( color verde ).

Los péptidos opioides se dividen en proendorfinas, proencefalinas y prodinorfinas.

  1. - Las proendorfinas son péptidos de cadena larga y su precursores la proopiomelanocortina, la cual contiene en su secuencia la B - Lipotropina de 91 aminoácidos y que a su vez contienen :
    1. - Beta - melanotropina : del aminoácido 41 al 58.
    2. - Alfa - endorfina : del aminoácido 61 al 76.
    3. - Beta - endorfina : del aminoácido 61 al 91.
    4. - Gama - endorfina : del aminoácido 61 al 87.

    Se encuentran en grandes concentraciones en el Sistema Nervioso Central, especialmente en la hipófisis posterior. Goodman, A. 1991.( 3 ).


    Fig. K.- Identificación de proencefalinas en los cordones medulares. ( 15 )

  2. - Las proencefalinas son péptidos de cadena corta, se han identificado en el cerebro y cordones medulares, pero no se han identificado en la hipófisis posterior y tienen una secuencia de : Metionina - Encefalina - Tir - Gli - Gli - Fen - Met.
    Goodman Gilman, A., 1991. ( 3 ).


    Fig. L.- Cerebro. ( 15 )

  3. - Prodinorfinas son péptidos de cadena corta, se encuentran en el Sistema Nervioso Central y su secuencia es : Leucina - Encefalina - Tir - Gli - Glis - Fen - Leuc. ( fig. 3 ). Goodman Gilman, A., 1991. ( 3 ).

MECANISMOS DE ACCION DE LOS PEPTIDOS OPIOIDES

Intervienen en los procesos de :

  1. - Termorregulación por acción directa en el hipotálamo.
  2. - Disminuyen las fases de la ventilación ( FR, VC, VM, VI, VE ), así como disminuyen la respuesta al aumento del CO2 ( receptores morfínicos y endorphinas en los núcleos del haz solitario ).
  3. - Producen hipotensión y bradicardia, al parecer por secreción de serotonina que modula la acción de la betalipotropina. Se bloquea ésta acción por la clorofenilalanina o la ciproheptadina.
  4. - Liberan prolactina, hormona del crecimiento y antidiurética e inhiben la luteoestimulante y la foliculoestimulante.
  5. - Alteran la conducta dificultando la deambulación y coordinación. En los pacientes psiquiátricos tienen gran cantidad de leucina - endorphina. La naloxona mejora la sintomatología en ciertos estados psiquiátricos.
  6. - Disminuyen el dolor por acción en neuronas de primer orden en la médula espinal, inhibiendo el sistema somatosensorial supraespinal y activando las vías inhibitorias descendentes.
Goodman, A. 1991. ( 3 ).




Fig. M. Localización de los receptores morfínicos ( 15 ):

  1. - Piso del Cuarto Ventrículo : área postrema : nausea y vómito, sustancia reticular : estado de conciencia.
  2. - Mesencéfalo : Núcleo Rojo y Tercer Par Craneal y núcleo accesorio ( Edinger - Westphal ) : rigidez y miosis.
  3. - Tálamo : interconexión de fibras que ascienden y descienden.
  4. - Hipotálamo : sistema integrador de actividades autónomas y neuroendocrinas.
  5. - Hipófisis : Sistema regulador hormonal.
  6. - Pares Craneales en la región de la Protuberancia y Bulbo raquídeo : Trigémino, Facial, Motor Ocular Externo, Vago, Hipogloso, Espinal, Glosofaríngeo.

CLASIFICACION DE RECEPTORES MORFINICOS

Se pueden clasificar en tres grupos principales en función de la respuesta que producen al ser estimulados :

  1. - Los Agonistas o receptor n ( mu ) actuan a traves de los canales de potasio. Analgesia supraespinal : cerebro, substancia gris periventricular, bulbo raquideo, tálamo. Ejemplos : Morfina, Heroína, fentanyl. ( 16 )
  2. - Los Agonista-Antagonista o receptor k ( kappa ), actuan a traves de los canales de calcio. Analgesia Infraespinal : asta dorsal de la médula espinal . Ejemplos : Pentazocina, Nalbufina. ( 16 )
  3. - Los Antagonistas o receptor e ( epsilon ), antagonizan la acción de los morfínicos. Ejemplo : Naloxona. ( 16 )

LOCALIZACION DE LOS RECEPTORES MORFINICOS

RECEPTOR MORFINICO

  1. - En las capas I y II de la médula espinal, especialmente en la sustancia gelatinosa de Rolando. Reflejos polisinápticos deprimidos.
  2. - En la sustancia reticular del tracto espino- tálamico cortical del tallo cerebral y pares craneales ( Fig. M ) , núcleo comisural. Modulación del dolor y reflejos nociceptivos.
  3. - En la Amígdala, Hipotálamo y Cuerpo Estriado del Sistema Límbico, Locus Ceruleus, Núcleo Accumbens : Disminuye la respuesta a la estimulación nociceptiva, Euforia, Placer.
  4. - Hipotálamo : Alteran el sistema integrador de actividades autonómicas y neuroendocrinas : alteran la temperatura del cuerpo, secreciones hormonales.
  5. - Hipófisis : Se alteran las secreciones endocrinas.
  6. - Pares Craneales : Náusea, Vómito, Alteraciones hemodinámicas, Modulación del dolor.

Goodman Gilman, A., 1991. ( 3 ).

Fig. N. ( 15 )

Con la finalidad de lograr una mejor comprensión de los mecanismos de acción de los opiáceos, se presenta a continuación las características del Esquema de Rexed :

La sustancia gris de la medula espinal puede dividirse, en términos generales, en un asta posterior o dorsal y un asta anterior o ventral, que pueden subdividirse originalmente según el tamaño y estructura de sus cuerpos celulares neuronales que las componen. El lado izquierdo de la ilustración muestra algunos de los grupos de neuronas fácilmente identificables; el lado derecho muestra una subdivisión más sistemática de la sustancia gris medular en 10 laminas, descritas por REXED.

ASTA POSTERIOR : Muchas neuronas en las seis láminas del asta posterior reciben impulsos aferentes sinápticos directos desde fibras aferentes que entran en la medula espinal a través de las raíces posteriores y que, por lo tanto, se encuentran implicadas en la sensibilidad y en la generación de respuestas reflejas a las señales externas o propioceptivas.

La lámina I del asta posterior es una fina capa de grandes células, que da origen a la vía que transporta información sobre estímulos dolorosos al tálamo. Esta lámina corresponde al núcleo posterior marginal.
Las láminas II y III comprenden una masa densamente agrupada de pequeñas neuronas que se cree que desempeñan cierto papel en la regulación de los impulsos aferentes a la medula espinal.
A esta lámina corresponde la sustancia gelatinosa de Rolando. ( se han encontrado una gran cantidad de receptores morfínicos y de péptidos opioides : Proencefalinas ).

La lámina IV es una colección de neuronas mayores que se proyecta hacia tres estructuras sensitivas : el núcleo cervical lateral, los núcleos de la columna posterior y el tálamo. Corresponde al núcleo propio del asta posterior.

La lámina V y VI contienen neuronas de tamaño medio y grande, muchas de las cuales reciben impulsos de fibras aferentes que transportan información propioceptiva. Corresponden especialmente la lámina 6 al núcleo de Clarke ( fibras que se proyectan hacia el cerebelo a través del tracto espinocerebeloso dorsal ).

ASTA ANTERIOR : Contiene los cuerpos celulares de las neuronas motoras que inervan los músculos somáticos. Estos cuerpos celulares están reunidos en dos grupos distintos, denominados por Rexed como lámina IX y IXm. La lámina IXm contiene neuronas motoras que inervan los músculos del tronco y cuello ( color verde e interna del asta anterior de la medula espinal ) figura N. Esquema de Rexed. Mientras que la lámina IX contiene neuronas motoras que corresponden a los miembros. La lámina IX puede dividirse adicionalmente en grupos de neuronas motoras que inervan los músculos flexores y extensores de las partes proximal y distal de los miembros. Color azúl y externa de la Figura N. Esquema de Rexed.
El asta anterior contiene las láminas VII y VIII que contienen interneuronas implicadas en el control motor, así como neuronas que se proyectan hacia las regiones motoras del cerebro. Las neuronas de la lámina VIII están relacionadas particularmente con la lámina IXm, y participan así en los movimientos motores de los músculos del tronco y la nuca. A su vez, las neuronas de la lámina VII están particularmente relacionadas con la lámina IX, y por consiguiente participan en los movimientos motores de los músculos de los miembros.
En los segmentos torácicos y sacros, la Columna Celular Intermediomedial, que no se considera parte ni del asta anterior ni del asta posterior, contiene las neuronas del origen de las fibras autónomas preganglionares.

La lámina X contiene neuronas que se proyectan hacia el lado opuesto de la medula espinal, incluyendo las de los núcleos Comisurales Anterior ( color violeta y parte interna del asta anterior ) y Comisurales Posterior ( color azúl y parte interna del asta posterior ). ( 17 )


Fig. O

La hipótesis de modulación de los mensajes nociceptivos medulares se muestran en la Fig. O.

Al estimularse la piel es activada una vía aferente cuyo axón termina en la medula espinal, estimulándose receptores morfínicos, los cuales liberan sustancia P que actúa sobre las neuronas de la lámina V y cuyos axones llevaran la información de ese estimulo a los centros cerebrales superiores. Se relaciona a la sustancia P como un neurotransmisor del dolor, pero al mismo tiempo dicha sustancia P, activa axones de interneuronas de la lámina II medular para que éstas a su vez, liberen encefalinas que actuaran sobre los receptores morfínicos, disminuyendo la liberación de substancia P, modulando de esta forma, los mensajes nociceptivos medulares.



Fig. P. Pares Craneales.

MECANISMO DE ACCION

Sistema Nervioso Central :

  1. - A nivel del sistema Límbico :
    1. - Disminuye la respuesta a la estimulación nociceptiva.
    2. - Aumenta la tolerancia al dolor sin alterar el umbral de percepción del estimulo.
  2. - A nivel de la sustancia gris :
    1. - Acueducto de Silvio : aumenta la náusea y el vómito.
    2. - Zonas de percepción y modulación del dolor y reflejos nociceptivos.
  3. - A nivel de la medula espinal :
    1. - En la sustancia gelatinosa de Rolando ( lámina II del asta posterior medular ) los reflejos polisinápticos están deprimidos.
    2. - Su acción sobre el núcleo de Edinger - Westphal ( núcleo accesorio del tercer par craneal ) produce miosis; y no por acción sobre el esfínter pupilar.

Efectos Excitatorios.- A dosis elevadas de morfínicos producen convulsiones, y es que excitan ciertos grupos de neuronas, especialmente las células piramidales del hipocampo; es probable que estos efectos se deban a la inhibición de la liberación de GABA por las interneuronas.

Goodman, A. 1991. ( 3 ).

Aparato Digestivo :

A nivel del estómago hay disminución de la motilidad y secreciones gástricas. A nivel del intestino delgado hay aumento del tono en la primera porción del duodeno, se dificulta el vaciamiento hasta por 12 hrs. produciendo estreñimiento. Hay aumento de las contracciones no propulsivas, y disminución de las propulsivas, con aumento en la reabsorción del agua; aumenta el tono de la válvula ileocecal y del esfínter de Oddi ( de 20 a 200 mm de H20 ). A nivel del intestino grueso hay disminución de las ondas propulsivas y aumento de las ondas no propulsivas, provocando espasmo. Estos efectos son por acción de los plexos nerviosos que liberan 5 - hidroxi-triptamina a nivel local. La atropina antagoniza la acción espasmogénica de la morfina.

Goodman, A. 1991. ( 3 ).

Aparato Circulatorio :

La frecuencia cardiaca disminuye en un 14 %, no afecta el ritmo ni excitabilidad, se produce vasodilatacion y disminución de la presión venosa central y de la circulación menor por disminución de la resistencia periferica total; la diuresis es normal si la volemia es normal.

Goodman, A 1991. ( 3 ).

Aparato Respiratorio :

La morfina deprime la respiración por acción directa en el tallo cerebral, dando una disminución en la capacidad de respuesta al aumento en la presión parcial del CO2. Deprime los centros protuberanciales y bulbares, reguladores del ritmo respiratorio; además deprime la capacidad de respuesta de los centros respiratorios a la estimulación eléctrica.
El control voluntario de la respiración se altera, los pacientes respiran si se les ordena que lo hagan. A nivel de la musculatura bronquial produce broncoconstricción, por lo que se debe tener cuidado con los pacientes asmáticos. Todos los parámetros respiratorios se deprimen (FR, VM, VI, VE, ). Esta depresión respiratoria se presenta a los 7 minutos con la administración IV,a los 30 minutos cuando es intramuscular y a los 90 minutos cuando la administración es vía subcutánea.

Goodman, A. 1991. ( 3 ).

Sistema Endócrino :

A este nivel se presenta : aumento de la temperatura corporal, aumento de la hormona antidiurética con una disminución de la filtración glomerular secundaria a la disminución de la presión arterial, disminución del estado de alerta, disminución de la secreción de hormonas luteoestimulante, tirotropina y testosterona; y aumento de la glicemia.

Goodman, A. 1991. ( 3 ).


COPYRIGHT : Derechos reservados de este trabajo : Dr. Mario Rodríguez Bueno C.
Se prohíbe la reproducción total o parcial de esta Monografía sin el consentimiento por escrito del Autor.


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